[发明专利] 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 – CN114085212A 全文链接一   全文链接二

 
基本信息
申请号
 CN202111646994.0
申请日
 20190930
公开（公告）号
 CN114085212A
公开（公告）日
 20220225
申请（专利权）人
 中国科学院上海药物研究所
申请人地址
201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号
发明人
 陈小华;李佳;程宇;周宇波;聂辉军;汪玉洁;田洪涛;阚伟娟;米田;胡小蓓;周宾山;闫克念;徐高亚;钟毓华;冯磊 专利类型 发明专利
摘要
 本发明涉及如通式(I)所表示的多取代异吲哚啉类化合物，其制备方法、药物组合物及应用。具体的，本发明提供的多取代异吲哚啉类化合物作为一类结构新颖的CRL4CRBN E3泛素连接酶调节剂具有更强的抗肿瘤活性和抗肿瘤谱，可以用于制备治疗与CRL4CRBN E3泛素连接酶相关的疾病的药物。
主权项
 1.如下通式(I)表示的化合物以及它们互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢前体、代谢产物、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物：其中，X1为‑CH2‑或‑O‑；X2为‑CH2‑或‑CO‑；R1为氢、氘、氟或C1‑C6直链或支链烃基；R2、R4各自独立地为氢或氘；R3为氢、氘或卤素；L为含有2‑8个碳原子的取代或未取代的直链亚烷基，所述取代指所述亚烷基中一个或多个氢原子可选地被下列取代基取代：氘、卤素、羰基、羟基、氨基、氰基、C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、‑NHC(O)Ra1、‑NHC(O)ORa2、‑NRa3Ra4，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4各自独立地选自氢原子、由卤素、羟基、氰基、硝基取代或未取代的C1 6烷基、由卤素、羟基、氰‑基、硝基取代或未取代的C3 6环烷基；‑Y不存在，或为–CO–、–CO–NH–；Y与A、L形成的连接方式分别为A–L–、A–CO–L–、A–CO–NH–L–，A为：i)选自以下的杂环基：X3为C、N或O；n4为0、1、2或3；n5为0、1、2或3，Y1、Y2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、氨基、氨基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基羰基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基磺酰基、C1‑C6烷基氨基羰基、C3‑C6的环烷基或杂环基、C1‑C6酰基氨基、卤素取代C1‑C6烷基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C1‑C3烯基、C1‑C3炔基、取代或未取代的6‑10元芳基、取代或未取代的5‑10元杂芳基、6‑10元芳基或5‑10元杂芳基取代的C1‑C3的直链或支链烷基，其中所述取代或未取代的6‑10元芳基或5‑10元杂芳基是指被以下一种或多种取代基所取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基羰基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基羰基、C1‑C3烷氧基羰基、C1‑C3烷基磺酰基、C1‑C3烷基氨基羰基、C3‑C6的环烷基或杂环基、C1‑C3酰基氨基、卤素取代C1‑C3烷基、卤素取代的C1‑C3烷氧基；条件是：当Y1和Y2各自独立地为氢、氘、C1‑C6烷氧基、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C6的环烷基、羧基、C1‑C6烷基氨基羰基、C1‑C6烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基、卤素取代C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷基磺酰基时，并且Y不存在时，X1不为‑O‑；Y3不存在，或为氢、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基氨基羰基、C1‑C6烷氧基羰基、卤素取代C1‑C6烷基、C1‑C6烷基磺酰基、C1‑C6烷基羰基、氨基羰基、C3‑C6杂环基、C1‑C6酰基氨基、卤素取代的C1‑C6烷氧基、C1‑C3烯基、C1‑C3炔基、取代或未取代的6‑10元芳基、取代或未取代的5‑10元杂芳基、C5‑C10的芳基或杂芳基取代的C1‑C3的直链或支链烷基，其中所述取代或未取代的6‑10元芳基或5‑10元杂芳基是指被以下一种或多种取代基所取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基羰基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基羰基、C1‑C3烷氧基羰基、C1‑C3烷基磺酰基、C1‑C3烷基氨基羰基、C3‑C6的环烷基或杂环基、C1‑C3酰基氨基、卤素取代C1‑C3烷基、卤素取代的C1‑C3烷氧基；条件是：当Y3为氢、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基氨基羰基、C1‑C6烷氧基羰基、卤素取代C1‑C6烷基、C1‑C6烷基磺酰基或Y3不存在时，并且Y不存在时，X1不为‑O‑；Y4、Y5为其所在杂环上的一个或多个取代基，Y4、Y5各自独立地为氘、卤素、氧、C1‑C3烷基、C1‑C3环烷基、卤素取代的C1‑C3烷基或苯基；ii)选自以下的稠杂环基：X4为C、N或O；n6为0、1、2或3；n7为0、1、2或3；n8为0、1、2、3或4；为6‑10元芳基环或5‑10元杂芳基环，优选地， 环选自苯环、吡啶环、噻吩环、吲哚环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、萘环、喹啉环或异喹啉环；R8各自独立地选自氢、氘、C1‑C3烷氧基、卤素、C1‑C3烷基、C3‑C6的环烷基、羧基、C1‑C3烷基氨基羰基、C1‑C3烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基、卤素取代C1‑C3烷基、羟基、C1‑C3烷基磺酰基、C1‑C3烷基氨基、C1‑C3酰基氨基、氨基羰基、C3‑C6的杂环基、卤素取代C1‑C3烷氧基、苯基或5‑6元杂芳基；条件是：当上述R8各自独立地选自下列任意取代基：氢、氘、C1‑C3烷氧基、卤素、C1‑C3烷基、C3‑C6的环烷基、羧基、C1‑C3烷基氨基羰基、C1‑C3烷氧基羰基、硝基、氨基、氰基、卤素取代C1‑C3烷基、羟基、C1‑C3烷基磺酰基时，并且Y不存在时，X1不为‑O‑；Y6、Y7为其所在杂环上的一个或多个取代基，且各自独立地选自氘、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3环烷基、卤素取代的C1‑C3烷基；或者iii)选自以下的螺杂环基：nc1为0、1、2或3；nc2为0、1、2或3；nc3为1、2或3；n9为0、1、2、3或4；为6‑10元芳基环或5‑10杂芳基环；R9独立选自以下取代基：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1‑C3烷基氨基、C1‑C3酰基氨基、氨基羰基、直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基氧基、C3‑C6环烷基或杂环烷基、C1‑C3烷基氨基羰基、C1‑C3烷氧基羰基、C1‑C3烷基磺酰基、卤素取代C1‑C3烷基、卤素取代C1‑C3烷氧基、苯基、5‑6元杂芳基；R10、R11独立选自为氢、取代或未取代6‑10元芳基、取代或未取代5‑10元杂芳基，所述取代类型与上述 环上取代基R9相同；Y8为螺环结构中非芳香结构部分中氢原子可选地被取代的取代基，Y8可选地被氘、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3环烷基、卤素取代的C1‑C3烷基取代基所取代。

 

 
IPC信息
IPC主分类号
 C07D401/14
C 化学；冶金

C07 有机化学

C07D 杂环化合物

C07D401/14 含有3个或更多个杂环〔2〕

 

 
法律状态信息
法律状态公告日
 20220225
法律状态
 公开 法律状态信息
CN202111646994 20220225 公开 公开

 

 
代理信息
代理机构名称
 上海一平知识产权代理有限公司 31266
代理人姓名
 贾军华;徐迅